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No fue fácil para los españoles dominar a los incas en esta parte del territorio argentino. La tarea estuvo jalonada por continuos avances y retrocesos.
En abril de 1582, Hernando de Lerma, fundó la ciudad. Venía desde Tucumán, siguiendo órdenes de sus superiores para establecer un punto seguro en el camino entre el Alto Perú y las colonias de más al sur.
El pequeño caserío era continuamente asediado por los indios, pero se valió de su posición estratégica, resguardado por los cerros, para sobrevivir.
Así fue creciendo, sin perder nunca su condición de cruce de caminos.
En la época de las luchas por la independencia, Salta fue un bastión de avanzada, guiado por su figura emblemática, el general Martín Miguel de Güemes. Él y los gauchos a su mando impusieron su lucha de guerrillas, para vencer con habilidad y coraje a los españoles que los superaban ampliamente en número y capacidad de armamento.